Oncology

Objectives

Il progetto si prefigge lo scopo di identificare le aree di intervento di ricerca traslazionale nel campo dell’immunoterapia dei tumori che saranno perseguite presso l’Istituto Oncologico di Bari e che, attraverso risultati misurabili porteranno a ricadute cliniche sui pazienti oncologici pugliesi.

La completa realizzazione del programma traslazionale, tuttavia, passa attraverso fasi delicate, laboriose e necessariamente estese nel tempo.

Oltre alla validazione analitica del biomarcatore o dispositivo o saggio, che prevede verifica della riproducibilità intrai-nter-laboratorio e intra‐interoperatore, è infatti necessaria anche la validazione clinica attraverso studi esplorativi e successivamente studi confermatori che prevedono, fra l’altro, utilizzo di casistiche cliniche prospettiche.

La complessità di queste fasi giustifica, soprattutto per gli ambiziosi progetti che caratterizzano il presente programma, la tempistica descritta, che prevede di arrivare alla fine del programma con prodotti pronti per una sperimentazione prospettica in clinica da condursi solo in programmi successivi.

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Linee di ricerca

Linea 1 Nano‐immunoterapia con linfociti CAR‐T

Ad oggi il trattamento di alcune neoplasie può avvantaggiarsi dall’uso di anticorpi monoclonali inibitori degli immune checkpoints, che potenziano la risposta immunitaria anti‐tumore endogena. I problemi clinici principali relativi all’uso di questi anticorpi inibitori sono: la bassa percentuale e la variabilità di risposta da tumore a tumore, e lo sviluppo di resistenza.

Da qui emerge la necessità di identificare biomarcatori predittivi prima di tutto a livello tissutale ed in secondo luogo a livello circolante (ad es. plasma). Tali biomarcatori sono importanti sia per evitare di esporre pazienti a trattamenti potenzialmente tossici in assenza di efficacia, sia per ridurre la spesa farmaceutica.

Al fine di identificare biomarcatori predittivi analizzeremo quindi: mutational load, espressione genica del tumore, infiltrato e clonalità tumorale, genetica ed epigenetica del microambiente.

Lo studio sarà nei primi anni condotto su tessuto tumorale e sangue di pazienti affetti da neoplasie solide quali melanoma e NSCLC sottoposti a trattamento con inibitori degli immune checkpoints per poi essere esteso anche a pazienti con neoplasie onco‐ematologiche trattate con immunoterapia cellulare. In parallelo simili analisi saranno condotte sui modelli messi a punto nella LINEA 3.

Le analisi genetico‐molecolari ed epigenetiche saranno condotte con approcci metodologici innovativi di tipo high‐throughput (NGS, nanostring, digital PCR, etc) ed in collaborazione con il CNR Nanotec.

Linea 2 Ricerca di biomarcatori predittivi di risposta agli inibitori degli immune checkpoints

Ad oggi il trattamento di alcune neoplasie può avvantaggiarsi dall’uso di anticorpi monoclonali inibitori degli immune checkpoints, che potenziano la risposta immunitaria anti‐tumore endogena.

I problemi clinici principali relativi all’uso di questi anticorpi inibitori sono: la bassa percentuale e la variabilità di risposta da tumore a tumore, e lo sviluppo di resistenza. Da qui emerge la necessità di identificare biomarcatori predittivi prima di tutto a livello tissutale ed in secondo luogo a livello circolante (ad es. plasma). Tali biomarcatori sono importanti sia per evitare di esporre pazienti a trattamenti potenzialmente tossici in assenza di efficacia, sia per ridurre la spesa farmaceutica.

Al fine di identificare biomarcatori predittivi analizzeremo quindi: mutational load, espressione genica del tumore, infiltrato e clonalità tumorale, genetica ed epigenetica del microambiente.

Lo studio sarà nei primi anni condotto su tessuto tumorale e sangue di pazienti affetti da neoplasie solide quali melanoma e NSCLC sottoposti a trattamento con inibitori degli immune checkpoints per poi essere esteso anche a pazienti con neoplasie onco‐ematologiche trattate con immunoterapia cellulare.

In parallelo simili analisi saranno condotte sui modelli messi a punto nella LINEA 3. Le analisi genetico‐molecolari ed epigenetiche saranno condotte con approcci metodologici innovativi di tipo high‐throughput (NGS, nanostring, digital PCR, etc) ed in collaborazione con il CNR Nanotec.

Linea 3 Sviluppo di modelli cellulari predittivi di risposta agli inibitori degli immune checkpoints

Lo scopo è di creare una “celluloteca” da campioni di pazienti affetti da varie patologie tumorali solide che all’inizio del progetto saranno in prima istanza il melanoma e il NSCLC. Insieme ai più comuni campioni congelati da tessuto, tale celluloteca conterrà modelli tumorali umani di nuova generazione (organoidi o tumor‐on‐chip).

Dopo approvazione da parte del Comitato Etico locale, i campioni di tessuto tumorale saranno prelevati e dissociati nelle componenti cellulari nel Laboratorio di Farmacologia Sperimentale. Queste saranno coltivate in matrici 3D e in presenza di fattori di crescita opportuni dando origine a strutture complesse replicanti il focolaio tumorale e contenenti cellule a vario grado di differenziazione, incluse staminali neoplastiche che ne consentono la propagazione a lungo termine.

Per ottimizzare la generazione e la propagazione dei tumoroidi saranno impiegati anche dispositivi microfluidici progettati con CNR Nanotec Lecce.

La validazione di questi modelli come rappresentativi della malattia originale sarà effettuata analizzando l'espressione di biomarcatori genetici ed immuno‐istochimici in relazione a quelli ottenuti dalla biopsia primaria. La celluloteca sarà quindi utilizzata per studi farmacologici personalizzati, al fine di riscontrare in vitro a fini predittivi la risposta a vari agenti terapeutici, tra cui gli inibitori degli immune checkpoints.

Il fine ultimo sarà quello di stabilire una banca di modelli cellulari in grado di identificare l’opzione terapeutica più efficace e meno tossica per ogni paziente.

Personale

Dott. Antonio Delvino

Direttore Generale Istituto Tumori G. Paolo II

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Dott. Angelo Paradiso

Responsabile Scientifico
a.paradiso@oncologico.bari.it
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Dott. Attilio Guarini

Responsabile Linea 1
attilioguarini@oncologico.bari.i
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Dott.ssa Stefania Tommasi

Responsabile Linea 2
s.tommasi@oncologico.bari.it
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Dott.ssa Amalia Azzariti

Responsabile Linea 3
a.azzariti@oncologico.bari.it

Pubblicazioni

Pubblicazioni del 2019 (solo per Attilio e Sabino del 2018)

  1. De Palma G, Di Lorenzo VF, Krol S, Paradiso AV. Urinary exosomal shuttle RNA: Promising cancer diagnosis biomarkers of lower urinary tract. Int J Biol Markers. 2019 Mar 13:1724600819827023. doi: 10.1177/1724600819827023. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30862241.

  2. Divella R, Mazzocca A, Daniele A, Sabbà C, Paradiso A. Obesity, Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Adipocytokines Network in Promotion of Cancer. Int J Biol Sci. 2019 Jan 1;15(3):610-616.

  3. Smid M, Wilting SM, Uhr K, Rodríguez-González FG, de Weerd V, Prager-Van der Smissen WJC, van der Vlugt-Daane M, van Galen A, Nik-Zainal S, Butler A, Martin S, Davies HR, Staaf J, van de Vijver MJ, Richardson AL, MacGrogan G, Salgado R, van den Eynden GGGM, Purdie CA, Thompson AM, Caldas C, Span PN, Sweep FCGJ, Simpson PT, Lakhani SR, Van Laere S, Desmedt C, Paradiso A, Eyfjord J, Broeks A, Vincent-Salomon A, Futreal AP, Knappskog S, King T, Viari A, Børresen-Dale AL, Stunnenberg HG, Stratton M, Foekens JA, Sieuwerts AM, Martens JWM. The circular RNome of primary breast cancer. Genome Res. 2019 Mar;29(3):356-366.

  4. Ciavarella S, Vegliante MC, Fabbri M, De Summa S, Melle F, Motta G, De Iuliis V, Opinto G, Enjuanes A, Rega S, Gulino A, Agostinelli C, Scattone A, Tommasi S, Mangia A, Mele F, Simone G, Zito AF, Ingravallo G, Vitolo U, Chiappella A, Tarella C, Gianni AM, Rambaldi A, Zinzani PL, Casadei B, Derenzini E, Loseto G, Pileri A, Tabanelli V, Fiori S, Rivas-Delgado A, López-Guillermo A, Venesio T, Sapino A, Campo E, Tripodo C, Guarini A, Pileri SA. Dissection of DLBCL microenvironment provides a gene expression-based predictor of survival applicable to formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Ann Oncol. 2018 Dec 1;29(12):2363-2370.

  5. Pavone V, Mele A, Carlino D, Specchia G, Gaudio F, Perrone T, Mazza P, Palazzo G, Guarini A, Loseto G, Eleonora P, Cascavilla N, Scalzulli P, Melpignano A, Quintana G, Di Renzo N, Tarantini G, Capalbo S. Brentuximab vedotin as salvage treatment in Hodgkin lymphoma naïve transplant patients or failing ASCT: the real life experience of Rete Ematologica Pugliese (REP). Ann Hematol. 2018 Oct;97(10):1817-1824.

  6. Minoia C, Ciavarella S, Lerario G, Daniele A, De Summa S, Napolitano M, Guarini A. Improvable Lifestyle Factors in Lymphoma Survivors. Acta Haematol. 2018;139(4):235-237.

  7. Martino M, Ciavarella S, De Summa S, Russo L, Meliambro N, Imbalzano L, Gallo GA, Moscato T, Messina G, Ferreri A, Cuzzola M, Irrera G, Naso V, Cimminiello M, Console G, Loseto G, Tommasi S, Guarini A. A Comparative Assessment of Quality of Life in Patients with Multiple Myeloma Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation Through an Outpatient and Inpatient Model. Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Mar;24(3):608-613.

  8. Brunetti O, Luchini C, Argentiero A, Tommasi S, Mangia A, Aprile G, Marchetti P, Vasile E, Casadei Gardini A, Scartozzi M, Barni S, Delfanti S, De Vita F, Di Costanzo F, Milella M, Cella CA, Berardi R, Cataldo I, Santini D, Doglioni C, Maiello E, Lawlor RT, Mazzaferro V, Lonardi S, Giuliante F, Brandi G, Scarpa A,Cascinu S, Silvestris N. The Italian Rare Pancreatic Exocrine Cancer Initiative. Tumori. 2019 Apr 9:300891619839461. doi: 10.1177/0300891619839461. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30967031.

  9. Maida I, Zanna P, Guida S, Ferretta A, Cocco T, Palese LL, Londei P, Benelli D, Azzariti A, Tommasi S, Guida M, Pellacani G, Guida G. Translational control mechanisms in cutaneous malignant melanoma: the role of eIF2α. J Transl Med. 2019 Jan 11;17(1):20.

  10. Scattone A, Catino A, Schirosi L, Caldarola L, Tommasi S, Lacalamita R, Montagna ES, Galetta D, Serio G, Zito FA, Mangia A. Discordance between FISH, IHC, and NGS Analysis of ALK Status in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a Brief Report of 7 Cases. Transl Oncol. 2019 Feb;12(2):389-395.

  11. Pistillo MP, Fontana V, Morabito A, Dozin B, Laurent S, Carosio R, Banelli B, Ferrero F, Spano L, Tanda E, Ferrucci PF, Martinoli C, Cocorocchio E, Guida M, Tommasi S, De Galitiis F, Pagani E, Antonini Cappellini GC, Marchetti P, Quaglino P, Fava P, Osella-Abate S, Ascierto PA, Capone M, Simeone E, Romani M, Spagnolo F, Queirolo P; Italian Melanoma Intergroup (IMI). Soluble CTLA-4 as a favorable predictive biomarker in metastatic melanoma patients treated with ipilimumab: an Italian melanoma intergroup study. Cancer Immunol Immunother. 2019 Jan;68(1):97-107.

  12. Tommasi S, Pilato B, Carella C, Lasorella A, Danza K, Vallini I, De Summa S, Naglieri E. Standardization of CTC AR-V7 PCR assay and evaluation of its role in castration resistant prostate cancer progression. Prostate. 2019 Jan;79(1):54-61.

  13. Longo V, Brunetti O, Azzariti A, Galetta D, Nardulli P, Leonetti F, Silvestris N. Strategies to Improve Cancer Immune Checkpoint Inhibitors Efficacy, Other Than Abscopal Effect: A Systematic Review. Cancers (Basel). 2019 Apr 15;11(4).

  14. Porcelli L, Iacobazzi RM, Di Fonte R, Serratì S, Intini A, Solimando AG, Brunetti O, Calabrese A, Leonetti F, Azzariti A, Silvestris N. CAFs and TGF-β Signaling Activation by Mast Cells Contribute to Resistance to Gemcitabine/Nabpaclitaxel in Pancreatic Cancer. Cancers (Basel). 2019 Mar 7;11(3).

  15. Azzariti A, Iacobazzi RM, Di Fonte R, Porcelli L, Gristina R, Favia P, Fracassi F, Trizio I, Silvestris N, Guida G, Tommasi S, Sardella E. Plasma-activated medium triggers cell death and the presentation of immune activating danger signals in melanoma and pancreatic cancer cells. Sci Rep. 2019 Mar 11;9(1):4099.

  16. Porcelli L, Stolfa D, Stefanachi A, Di Fonte R, Garofoli M, Iacobazzi RM, Silvestris N, Guarini A, Cellamare S, Azzariti A. Synthesis and biological evaluation of N-biphenyl-nicotinic based moiety compounds: A new class of antimitotic agents for the treatment of Hodgkin Lymphoma. Cancer Lett. 2019 Mar 31;445:1-10.

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